Сенсаційне відкриття Українських вчених!!!
07/09/2005 | NI_ZRADI
Українські нейрофізіологи заявляють про можливість отримати новий вид знеболювального, до якого не відбуватиметься призвичаєння
Здолати серйозний біль - за допомогою диво-піг'улки. І при цьому уникнути наркотичної залежності. Нове потужне знеболювальне колись зможе стати реальністю, якщо дослідження українських науковців з київсього Інституту фізіології матимуть розвиток. Наразі ж знайдено лише унікальну підказку природи, якою гріх не скористатися, каже автор дослідів нейрофізіолог Олег Кришталь.
Нині опіати гамують біль, але при цьому впливають на центри задоволення у мозку. Природа ж підказала Кришталю, що є змога поцілити у біль за допомогою рецепторів організму, тобто без участі мозку.
Олег Кришталь, нейрофізіолог:
- Ми знайшли, що один із видів рецепторів болю, до речі цей вид рецепторів також був винайдений нами ще в 1983 році це так звані рецептори АТФ, то ми знайшли , що ці рецептори якраз є молекулярною мішенню , на які діють опіати.
Це відкриває можливості з одного боку використовувати корисні властивості опіатів, а з іншого - не викликати у пацієнтів наркотичного призвичаєння, стверджує Кришталь. Адже біль блокуватиметься на периферії організму, не задіюючи мозок. У міністерстві охорони здоров`я про ці досліди наразі не знають, але перевірити не проти.
ДЖЕРЕЛО:
http://www.5tv.com.ua/newsline/184/0/10368/
Я пошукав на PubMed і знайшов таке:
Neuropharmacology. 2005 Apr;48(5):639-47.
Opioids inhibit purinergic nociceptors in the sensory neurons and fibres of rat via a G protein-dependent mechanism.
Chizhmakov I, Yudin Y, Mamenko N, Prudnikov I, Tamarova Z, Krishtal O.
Department of Cellular Membranology, Bogomoletz Institute of Physiology, Kiev, Ukraine.
We have found that opioid and P2X receptors are functionally coupled in the sensory nerve fibres and neurons of rat. When examined in the skin-nerve preparation, the ATP-evoked discharges of nerve fibres belonging to n. saphenous were inhibited by various opiates in a naloxone-dependent manner. The functional coupling between opioid and purinergic receptors was studied in the neuronal cell bodies isolated from dorsal root and nodose ganglia. Both fast (mediated by P2X(3) receptors) and slow (P2X(2/3) heteromeric receptors) responses of sensory neurons to ATP were inhibited by opioids. The inhibition of slow responses developed in a characteristic biphasic manner: an initial short phase of potentiation (lasting for 300-400 s) was followed by long-lasting inhibition of the response (for about 50% when saturated). Both phases of the response were initiated by the application of the highly selective ligand for mu-receptors, endomorphin 1 (30 nM). Intracellular GTPgammaS caused a partial inhibition of the ATP responses and opioids were not effective against the residual response. Intracellular GDP eliminated the effects of opioids, while pertussis toxin (PTX) abolished only the inhibition phase. Thus, P2X receptors in the sensory neurons are affected by opioids via multiple G protein-dependent pathways.
ВЕЛИКЕ ПРОХАННЯ ДО ФІЗІОЛОГІВ І БІОФІЗИКІВ: ПРОКОМЕНТУЙТЕ ЦЕ.
ЩЕ БІЛЬШЕ ПРОХАННЯ, ЯКЩО ХТО МОЖЕ, ВИШЛІТЬ МЕНІ СТАТТЮ. ДУЖЕ ХОЧЕТЬСЯ ОЗНАЙОМИТИСЯ НЕ ЛИШЕ З ABSTRACTом...
МІЙ E-MAIL:
yaytsa@narod.ru
Здолати серйозний біль - за допомогою диво-піг'улки. І при цьому уникнути наркотичної залежності. Нове потужне знеболювальне колись зможе стати реальністю, якщо дослідження українських науковців з київсього Інституту фізіології матимуть розвиток. Наразі ж знайдено лише унікальну підказку природи, якою гріх не скористатися, каже автор дослідів нейрофізіолог Олег Кришталь.
Нині опіати гамують біль, але при цьому впливають на центри задоволення у мозку. Природа ж підказала Кришталю, що є змога поцілити у біль за допомогою рецепторів організму, тобто без участі мозку.
Олег Кришталь, нейрофізіолог:
- Ми знайшли, що один із видів рецепторів болю, до речі цей вид рецепторів також був винайдений нами ще в 1983 році це так звані рецептори АТФ, то ми знайшли , що ці рецептори якраз є молекулярною мішенню , на які діють опіати.
Це відкриває можливості з одного боку використовувати корисні властивості опіатів, а з іншого - не викликати у пацієнтів наркотичного призвичаєння, стверджує Кришталь. Адже біль блокуватиметься на периферії організму, не задіюючи мозок. У міністерстві охорони здоров`я про ці досліди наразі не знають, але перевірити не проти.
ДЖЕРЕЛО:
http://www.5tv.com.ua/newsline/184/0/10368/
Я пошукав на PubMed і знайшов таке:
Neuropharmacology. 2005 Apr;48(5):639-47.
Opioids inhibit purinergic nociceptors in the sensory neurons and fibres of rat via a G protein-dependent mechanism.
Chizhmakov I, Yudin Y, Mamenko N, Prudnikov I, Tamarova Z, Krishtal O.
Department of Cellular Membranology, Bogomoletz Institute of Physiology, Kiev, Ukraine.
We have found that opioid and P2X receptors are functionally coupled in the sensory nerve fibres and neurons of rat. When examined in the skin-nerve preparation, the ATP-evoked discharges of nerve fibres belonging to n. saphenous were inhibited by various opiates in a naloxone-dependent manner. The functional coupling between opioid and purinergic receptors was studied in the neuronal cell bodies isolated from dorsal root and nodose ganglia. Both fast (mediated by P2X(3) receptors) and slow (P2X(2/3) heteromeric receptors) responses of sensory neurons to ATP were inhibited by opioids. The inhibition of slow responses developed in a characteristic biphasic manner: an initial short phase of potentiation (lasting for 300-400 s) was followed by long-lasting inhibition of the response (for about 50% when saturated). Both phases of the response were initiated by the application of the highly selective ligand for mu-receptors, endomorphin 1 (30 nM). Intracellular GTPgammaS caused a partial inhibition of the ATP responses and opioids were not effective against the residual response. Intracellular GDP eliminated the effects of opioids, while pertussis toxin (PTX) abolished only the inhibition phase. Thus, P2X receptors in the sensory neurons are affected by opioids via multiple G protein-dependent pathways.
ВЕЛИКЕ ПРОХАННЯ ДО ФІЗІОЛОГІВ І БІОФІЗИКІВ: ПРОКОМЕНТУЙТЕ ЦЕ.
ЩЕ БІЛЬШЕ ПРОХАННЯ, ЯКЩО ХТО МОЖЕ, ВИШЛІТЬ МЕНІ СТАТТЮ. ДУЖЕ ХОЧЕТЬСЯ ОЗНАЙОМИТИСЯ НЕ ЛИШЕ З ABSTRACTом...
МІЙ E-MAIL:
yaytsa@narod.ru
Відповіді
2005.07.09 | Георгій
Re: Сенсаційне відкриття Українських вчених!!!
Пане Ni_Zradi, я взагалі-то не біофізик і не нейрофізіолог, але медик за освітою і викладач біологічних дисциплін в університеті, тому думаю, що можу коротко відкоментувати. Так, дійсно, дуже цікава робота! Дійсно, потужні анальгетики, що зараз широко використовуються і які є опіатами або аналогами опіатів, діють не через рецептори на периферичних нейронах, а через рецептори для так званої речовини Р у нейронах мозку. Вони зменшують чутливість нейронів мозку до речовини Р і тим самим блокують біль, але це водночас викликає ейфорію і наркотичну залежність. Якщо групі Кришталя вдасться довести, що існує спосіб ліквідувати біль за допомогою якихось антагоністів периферичних рецепторів, це буде зовсім нова сторінка у медицині.Зичу команді з Інституту фізіології, де я сам колись працював у моїй далекій молодості, всіляких успіхів. Я чудово пам'ятаю Олега Олександровича Кришталя і також двох співавторів цієї роботи - д-ра Ігоря Чижмакова і д-ра Ігоря Прудникова. Сподіваюся, що з їх результатами, опублікованими у серйозному міжнародному журналі, дуже скоро ознайомляться якомога ширші кола вузьких фахівців у цій галузі, і що вони на розвиток своїх досліджень отримають подальшу фінансову підтримку від таких могутніх фінансових організацій, як NIH або NSF (для останнього, правда, їх робота може здатися дещо занадто прикладною - я б на їх місці звертався саме до NIH).
Статтю постараюся вислати Вам у понеділок, зараз не маю доступу до Medline.
--Георгій
2005.07.10 | NI_ZRADI
Re: Сенсаційне відкриття Українських вчених!!!
Дякую за Ваш коментар, пане Георгій.> Статтю постараюся вислати Вам у понеділок, зараз не маю доступу до Medline.
Чекатиму з нетерпінням!
2005.07.10 | casesensitive
Re: Сенсаційне відкриття Українських вчених!!!
P2X и P2Y рецепторы сейчас очень популярны, есть целые фармацевтические компании, которые ими занимаются, например CV therapeutics. Приоритет открытия этих рецепторов не принадлежит др. Крышталю и его коллегам - достаточно посмотреть Pubmed.2005.07.10 | NI_ZRADI
Прошу прокоментувати!!!
Neurosci Lett. 1983 Jan 31;35(1):41-5.Receptor for ATP in the membrane of mammalian sensory neurones.
Krishtal OA, Marchenko SM, Pidoplichko VI.
ATP-activated conductance has been found in a large number of neurones isolated from various sensory ganglia of the rat and cat. The inward current produced by ATP (Kd = 5 x 10(-6) M) is carried by cations and demonstrates rapid activation and slow desensitization. The sequence of agonists (ATP greater than ADP with AMP and adenosine ineffective) is different from those previously described for purinergic receptors P1 and P2.
МОЄ РОЗУМІННЯ ТОГО, ЩО ЗРОБИЛИ КРИШТАЛЬ І ЙОГО ГРУПА.
АТФ має властивості трансмітера і його дія на рецептори виявляється у всьому організмі. Вивчено чотири пуринергічні рецептори, що зв’язують АТФ: Р2Y та P2U, які через G-білки активують фосфоліпазу, і Р2Х та Р2Z, які є лігандозалежними йонними каналами. Ідентифіковано три підтипи Р2Х-рецептора: Р2Х1, Р2Х2 та Р2Х3 (НА МОМЕНТ НАПИСАННЯ КНИГИ, ЗАРАЗ ВЖЕ БІЛЬШЕ). Рецептори Р2Х1 та Р2Х2 містяться в задніх рогах спинного мозку, а Р2Х3 – у спинномозкових вузлах і трійчастому вузлі, що свідчить про значення АТФ у проходженні імпульсів чутливими шляхами. Окрім того, є Р2Т-рецептор; це вірогідно, йонний канал, активований АДФ. Як засвідчили останні дослідження, АТФ опосередковує швидкі синоптичні реакції в автономній нервовій системі і повідцях. Пуринергічні рецептори виявлені також у клітинах глії.
Вільям Ф. Ганонг. Фізіологія людини: Підручник/ Переклад з англ. – Львів: Бак, 2002. – 784 с. Розділ 4.
ТОБТО, Р2Х2 І Р2Х3 РЕЦЕПТОРИ, які досліджували українські науковці, ПРИЙМАЮТЬ УЧАСТЬ У ПРОВЕДЕННІ ВІДЧУТТЯ БОЛЮ ДО ВИЩИХ ЦЕНТРІВ. Група Кришталя демонструє, що "Opioids inhibit purinergic nociceptors..." Я так розумію, що раніше цього ніхто не показував. Отже Кришталь та інш. розкривають один із механізмів дії опіоїдів. З цього випливає, що для обезболювання необов'язково використовувати опіоїди, до яких можна звикнути, а краще використати інші блокатори периферичнихР2Х2 І Р2Х3 РЕЦЕПТОРІВ.
Прошу спеціалістів прокоментувати мої міркування.
2005.07.10 | Георгій
Re: Прошу прокоментувати!!!
Я думаю, незалежно від питання про пріоритет (це в науці завжди питання складне і болюче - часто вся слава приписується не тому, хто дійсно зробив відкриття, а тому, хто зумів швидше опублікувати у дуже знаменитому журналі), спостереження про функціональний зв'язок між періферичними рецепторами для пуринів і опіатами дуже важливе. Але тут завжди постає питання: добре, рецептори рецепторами, але що все-таки є біль? Де і як насправді формується почуття болю, які нйротрансміттери і нейромодулятори найкритичніші для формування цього почуття? Мені здається, подальша робота київської групи на чолі з Олегом Олександровичем Кришталем повинна іти саме у цьому напрямку. Наприклад, можна задати питання: що відбувається далі, коли рецептор для АТФ на периферичному нейроні заблокований? Яке це має значення для продукції тієї самої речовини Р чи подібних нейротрансміттерів у мозку? Або, незалежно від речовини Р, чи впливає блокада периферичних рецепторів для пуринів на формування почуття болю у больових центрах? Тут можна подумати про колаборацію між біофізиками-мембранологами і фахівцями з нейрохімії, іміджінгу мозку і т.д.2005.07.12 | Олег Кришталь
Коментую
Дорогий Георгій,хід Ваших думок абсолютно вірний, хіба що не треба так ускладнювати: для вирішення питання "болить - не болить" не обов"язково одразу ж звертатись до томографії.
Я хочу також скористатися нагодою, щоб порадіти високому рівню обговорення на сайті. Слава Богу, наших людей тепер не обдуриш: все перевірять і проаналізують. Хочу сказать про пріоритети: там був у когось сумнів і вже знайшли у відповідь статтю 1983 р. Так от, ця стаття - перша у світі демонстрація наявності АТФ-активованих рецепторів у нервових клітинах. Тоді ще не було назв Р2Х і т. д.
Отже, з українськими пріоритетами усе гаразд.
2005.07.12 | Георгій
Приємно Вас "бачити," Олегу Олександровичу!
"Одразу" робити томографію, звичайно ж, не треба, але щось на додачу до дослідів, де реєструється тільки струм на рівні однієї клітини, потрібне... Як з'ясувати, чи пуринорецептори на периферичних нейронах дійсно Є ноцицепторами? Ну заблокуєте Ви їх - і що, боліти перестане? Щиро вітаю, --ГП2005.07.12 | Oleksandr Maximyuk
Re: Приємно Вас "бачити," Олегу Олександровичу!
Георгій пише:> Як з'ясувати, чи пуринорецептори на периферичних нейронах дійсно Є ноцицепторами? Ну заблокуєте Ви їх - і що, боліти перестане? Щиро вітаю,
Вітання Вам від Пруднікова
2005.07.12 | casesensitive
а выделение АТФ
при воспалительном процессе не связано с осмотическим шоком в переферийных нейронах?http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=15364881&query_hl=3
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=15272030&query_hl=3
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=12871943&query_hl=3
2005.07.12 | Георгій
Вірю Вам
Oleksandr Maximyuk пише:> Вітання Вам від Пруднікова
(ГП) Дякую, йому теж від мене привіт.
>Щодо пуринорецепторів, є досить багато публікацій, котрі вказують на те, що вони є ноцицепторами, це уже так би мовити, науковий факт.
(ГП) Добре, вірю. Тоді щасти Вам знайти селективний блокатор.
2005.07.12 | NI_ZRADI
Коментар від Nickolai Mamenko
На жаль на сьогоднішній день не існує селективних (таких, що блокуютьодин з типів рецепторів, не впливаючи на інші), ефективних (таких, що
мають високу спорідненість/афінність), стабільних та/або нетоксичних
блокаторів Р2Х рецепторів. Хоча може за останні тижні щось змінилося.
У такому випадку буду вдячний за посилання.
Що стосується об'єкта досліджень - Р2Х3 та Р2Х2/3 рецепторів.
Велика кількість досліджень, проведених за останні декілька років,
свідчить про те, що ці рецептори залучені до механізмів сприйняття та
передачі болю, а тому є перспективними мішенями для створення
знеболюючих препаратів. Їх значення, як об’єкта для подальших
досліджень, додатково підкреслюється тим, що АТФ, як ендогенний
ліганд, добре представлена в живих клітинах, а також значною кількістю
станів (як нормальних, так і патологічних), під час яких АТФ може
вивільнятися з клітини, активуючи відповідні рецептори.
На периферії АТФ може вивільнятися внаслідок пошкодження тканин,
розтягнення внутрішніх органів чи симпатичної активації та може
збуджувати первинні чутливі ноціцептивні (больові) нейрони через
Р2Х2/3 та Р2Х3 рецептори. Експерименти засвідчують, що периферичні
АТФ-ергічні механізми сприйняття болю відіграють значну роль під час
гострого пошкодження тканин та запальних процесів, а також можуть бути
пов'язані з вісцеральним та нейропатичним болем.
Кілька важливих досліджень показали, що Р2Х рецептори залучаються до
сприйняття болю й у центральній нервовій системі. Так, у ЦНС АТФ,
вивільнюючись центральними аферентними терміналями чи вторинними
чутливими нейронами, може модулювати вивільнення медіаторів чи
постсинаптично активувати нейрони, залучені до передачі болю у ЦНС,
через Р2Х2, Р2Х4, Р2Х6 та інші рецептори. Однак, значимість
АТФ-ергічної сигналізації у ЦНС видається більш обмеженою.
Таким чином, Р2Х2/3 та Р2Х3 рецептори, є перспективними мішенями для
створення знеболюючих препаратів.
Однак, як уже зазначалося, синтез та розробка селективних
антагоністів, придатних до використання in vivo, виявилися дуже
складною задачею.
Всі ми знаємо, що сприйняття болю може відчутно змінюватися
під впливом ліків, додаткових больових чи небольових подразників, а
також у зв’язку з емоціональними переживаннями. У 1970-х роках було
показано, що така "пластичність" болю обумовлюється існуванням у
центральній нервовій системі спеціальних механізмів для "керування"
больовими відчуттями. До їх числа належить і так звана опіоїдна
анальгетична система, що здатна заблокувати біль на певний час за
допомогою ендогенних опіоїдних пептидів, які взаємодіють з тими
ж рецепторами, що й екзогенний морфій. Довгий час вважали, що опіоїдна
аналгезія зумовлюється впливом опіоїдних пептидів виключно на
центральні ланки нервової системи, що відповідають за сприйняття болю.
Виявилося, однак, що опіати виявляють потужний специфічний вплив
на периферичні закінчення больових нервових волокон у тканинах.
Так, в експериментах на тваринах був виявлений периферичний
знеболюючий ефект морфіну. Подальші дослідження показали, що на
периферичних закінченнях тонких мієлінізованих та немієлінізованих
волокон шкірних нервів, які залучені до сприйняття болю, присутні
опіоїдні рецептори. Ці рецептори синтезуються, зокрема, в тілах
нейронів первинних чутливих нейронів (які експресують і Р2Х-рецептори)
і з током аксоплазми переносяться у відростки, де й експресуються на
поверхні мембрани. Коли ці рецептори зв’язуються з агоністом,
збудливість ноціцептивних закінчень чи проведення потенціалів дії по
ноціцептивних нервах знижуються. Відомо, наприклад, що опіати та
каннабіноїди, активуючи Gi-білки, можуть знижувати активність
тетродотоксин-нечутливих натрієвих каналів та ванілоїдних рецепторів,
створюючи периферичний знеболюючий ефект.
Докази існування периферичних опіоїдних рецепторів стимулювали
подальші дослідження периферичної дії опіоїдів. Це зумовлюється,
передусім, тим, що периферична опіоїдна аналгезія може мати ряд
переваг над центральною, оскільки вона ПОЗБАВЛЕНА таких небажаних
центральних ефектів опіоїдів, як пригнічення дихання, депресія,
блювання, залежність та ін. Ще одним аргументом на користь
периферичного застосування опіоїдів є те, що кількість опіоїдних
рецепторів на ноціцептивних терміналях та їх доступність для
відповідних лігандів зростають в ході запалення, з яким пов’язана
переважна кількість больових відчуттів.
P.S. Коментар я отримав на свій e-mail разом з дозволом опублікувати його на форумі.
2005.07.12 | NI_ZRADI
Можна тільки подякувати фахівцям
Можна тільки подякувати фахівцям за їхні пояснення. Скажу чесно, за останні кілька днів я дізнався про біль більше, ніж за усе своє попереднє життя (воно було доволі щасливе).